ZT 挑战行业难点！先声诊断生物信息学文章发表于《Genome Research》
http://new.qq.com/omn/20171222/20171222G0SR65.htmlhttp://new.qq.com/omn/20171222/20171222G0SR65.html 2017年10月1日，先声诊断的生物信息学执行总监王泉利和墨尔本大学 Slave Petrovski教授的团队合作，在《基因组学研究》（Genome Research）杂志上发表题为“Optimizing genomic medicine in epilepsy through a gene-customized approach to missense variant interpretation ”的文章， 报道了他们对错义突变的差异化基因解读方面的最新进展。 在解析这篇文章前 小编先给大家科普一下两个名词 "癫痫病"与"错义突变" 癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）估计，全球大约有5000万癫痫患者。国内流行病学资料显示，我国癫痫的患病率（Prevalence）在4‰到7‰之间。 近年来，国内外学者更重视活动性癫痫的患病率，即在最近某段时间（1年或2年）内仍有发作的癫痫病例数与同期平均人口之比。我国活动性癫痫患病率为4.6‰，年发病率在30/10万左右。据此估算，我国约有600万左右的活动性癫痫患者，同时每年有40万左右新发癫痫患者。癫痫是神经内科最常见的疾病之一。癫痫患者的死亡危险性为一般人群的2-3倍。 参考：《癫痫指南》 错义突变是指由于某个碱基对的改变，使编码一种氨基酸的密码子变成编码另外一种氨基酸的密码子，结果使构成蛋白质的数百上千个氨基酸中有一个氨基酸发生变化。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能，这种突变可造成人类疾病，如大疱性表皮松解症，镰状细胞病和SOD1介导的ALS等。并不是所有的错义突变都会导致明显的蛋白质变化。氨基酸可以被具有非常相似的化学性质的氨基酸取代，在这种情况下，蛋白质仍然可以正常地起作用。 来自维基百科 接下来小编为您解读这篇文章的精髓 研究目的 基于基因Panel和全外显子的二代测序技术已经让大家意识到分子诊断技术在很多疾病中所起的作用，并帮助我们识别越来越多的致病基因上的致病变异位点。然而，面对一个新病人的DNA序列，怎样从众多的变异位点中区分出潜在的致病变异, 依然是一个很挑战的课题。本研究旨在通过一个新的生物信息学指标来衡量错义变异的致病可能性，为变异解读提供一个全新的生信工具。 研究方法 对现有的公开大样本变异数据库（ExAC,GnomAD 等）的深度挖掘，让我们可以识别基因蛋白质编码区中对错义突变比较容忍的区域。尽管这些信息对识别致病变异很重要，现有的生物信息学工具并没有很好的捕捉这些特征。 为了解决这个问题，该研究团队提出了一个新的错义突变容忍比例指数（MTR，Missense Tolerance Ratio）， 并用来总结一个位点对应的变异致病可能性。在具体计算MTR的过程中，对每一个可能的变异位点，他们选择一个以该位点为中心的窗口，首先计算实际观测到的错义突变占所有变异的比例（O），以及理论上对应该基因序列所期待的错义突变占所有可能变异的比例（E），然后定义MTR为实际观测比例与理论期望比例的比值(MTR=O/E)。 上图给出基于ExAC全外显子变异数据库中两个基因(SCAN1A, KCNQ2)对应的MTR指数，以及病人组（蓝色点）和正常人组（红色点）的错义突变分布。该研究团队证实了从以往病人身上发现并验证的致病变异主要集中在MTR指数低的区域（图一A，C中红色曲线对应的区域，p < 0.005）。 研究结论 该工作通过研究与临床相关的错义突变在不同基因区域里的相对缺失情况， 开发出了一个新的生信指标和工具，并成功的利用该工具识别出与临床相关的11个癫痫病基因中的致病错义变异高发区。 通过与其他相关工具的比较，该研究进一步提出了通过个性化基因解读去预测错义变异的致病风险，为进一步的药物靶点研究提供指导。 伴随该文章的发表，研究团队也同时设计了一个网站，方便用户查询／下载所有编码基因中错义变异的致病风险，让研究成果可以应用到癌症等其他疾病中。 研究意义 通过与其他相关工具的比较，该研究进一步提出了通过个性化基因解读去预测错义变异的致病风险，为进一步的药物靶点研究提供指导， 该团队最后特别强调，虽然报告的结果主要是针对癫痫病基因，但整个研究构架并不局限于癫痫病，对其他诸如癌症基因也有同样的指导意义。感兴趣的研究者可以从上面的数据库网站查询／下载所有基因的MTR指数。 应用案例：用MTR预测癫痫病基因中错意变异位点的致病风险 为了演示MTR的有效性，该研究团队用与癫痫病相关的11个基因为例，评估了20个现有的变异位点指标，发现这些工具的致病变异预测能力差别很大，而且在不同的基因上表现很不一致。然而一旦把新引进的MTR指数与现有的方法结合，采取一系列统计方法筛选建模，最后对每个基因生成一个统计模型来预测错位变异的致病概率（GPP，gene-specfic probability of pathogenicity score）, 就可以明显的提高从一般背景错义变异中识别出致病变异的能力。 利用另一组独立的正常人／病人样本组对比试验数据中的错义变异分布（图二），他们可以非常一致的显示出，病人组中的错义变异（GPP 中位估分为0.83）被预测为致病变异的概率明显的大于正常人组中的错义变异（GPP 中位估分为0.02） ,(p < 1 * 10^(-16)). 非常值得一提的是，就在该研究已经完成的时候，在神经学研究杂志 《Brain》上新出一篇文章，公布了在SCN2A基因上新发现的52个致病错意变异。由于SCN2A是本研究报道的11个癫痫基因之一，这个新的变异列表给这个新方法提供了一个绝好的实时验证机会。分析显示，在SCN2A上新发现的错意变异的总体中位GPP 分数（0.70） 在统计测试中明显高于对照组的总体中位GPP分数（0.02）（P = 6.4 * 10^(-7)) , 而其他已有的方法都远不能达到类似的预测能力。 作者介绍：王泉利 先声诊断 生物信息学执行总监 主要专业方向为软件工程、统计学、生物信息学； 曾就职于中国科学院计算所、Columbia University、Duke University、美国BD等单位。毕业于加拿大阿尔贝塔大学统计学硕士，发表过40多篇论文，包括Science、Nature及子刊，Lancet子刊，Cell 子刊及多篇统计学最高期刊JASA 。 A BOUT 关于先声诊断生物医学信息学团队 先声诊断生物医学信息学团队由原杜克大学助理教授Max He博士领导建设，目前团队由20多名具有博士或硕士学位并具有医学信息学或生物信息学研发经验的专业人员组成。 硬件方面：先声诊断已完成一期速算中心的建设，部署有多台高运算能力的计算机集群和数据共享服务器，可运行存储数据量目前达2 Petabytes（PBs）。软件方面：先声诊断生物医学信息学团队在本地已搭建几十种公共开源的数据库，并购买了常用的商业数据库，可为临床多种类别疾病的基因检测提供快速的数据分析和精确的生物医学信息学解读。 同时，此团队在Max He博士的带领下，已开发了一系列算法实时评估基因变异的致病性，以快速和精确找到可用于临床诊断和个性化治疗的基因变异（clinically actionable genetic variants），致力于为我国医疗大健康产业提供切实可行的解决方案。
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发表于 2018-1-18 08:30:17